Nobel Y sinh 2024: Phát kiến to từ những điều rất nhỏ

Nobel y sinh 2024 vinh danh hai nhà sinh học Victor Ambros (Trường Y Chan Đại học Massachusetts) và Gary Ruvkun (Trường Y Harvard) vì "phát hiện ra microRNA và vai trò của nó trong điều hòa gene sau sao mã". 

Đó là một khám phá lớn xuất phát từ việc bền bỉ nghiên cứu một sinh vật nhỏ bé là giun tròn, và vai trò của microRNA không hề bé nhỏ như cái tên "vi mô" (micro) của nó.

Cơ chế điều hòa nào khiến các tế bào có cùng vật chất đi truyền lại có thể sản sinh các loại protein khác nhau, hay với nồng độ khác nhau trong các loại tế bào khác nhau? Trả lời câu hỏi ấy nghĩa là hiểu được ý nghĩa của công trình của Ambros và Ruvkun.

Chuyện phiên chép mã di truyền

Khoa học đã thiết lập được các kiến thức căn bản cho việc điều khiển sự tổng hợp protein từ thông tin di truyền cất giữ bởi ADN trong nhân tế bào như sau: toàn bộ mã di truyền của một sinh vật được cất giữ theo trình tự sắp xếp bốn nucleotid adenine (A), Cytosine (C), Guanine (G) và Thymine (T). Một đoạn ADN ngắn chứa thông tin di truyền tổng hợp một protein gọi là một gene.

Thông tin di truyền trong ADN sẽ được sao ra thành mã chứa trong RNA thông tin (mRNA). Các nucleotid trên RNA giống của ADN, trừ Thymine (T) thay bằng Uracil (U). Theo nguyên tắc bổ sung, thứ tự các nucleotid trên ADN được sao ra thành thứ tự tương ứng trên RNA.

Tiến trình chuyển từ thứ tự nucleotid từ ADN sang thứ tự trên mRNA gọi là sự phiên mã hay sao mã (transcription). Cứ một bộ ba nucleotid trên mRNA tạo thành một mã, tương ứng với một acid amin nhất định sẽ được đưa vào tổng hợp protein. Sự chuyển từ mã bộ ba trên mRNA sang thứ tự acid amin trên protein gọi là sự dịch mã (translation).

Quy trình một chiều, từ thông tin di truyền chứa trong ADN thành protein thông qua mRNA là cốt lõi học thuyết trung tâm của sinh học phân tử (central dogma of molecular biology). Nói cách khác, ADN điều khiển sự tổng hợp protein thông qua trung gian là mRNA.

Tất cả các tế bào đều chứa cùng bộ thông tin di truyền được giữ trong phân tử ADN, vậy tại sao những tế bào khác loại nhau như tế bào cơ tim, tế bào nhu mao ruột, tế bào túi phổi... lại chứa các protein với tính chất, nồng độ... khác nhau? Về nguyên tắc, chắc chắn phải có hệ thống điều hòa quá trình tổng hợp protein. Vấn đề là nó xảy ra khi nào.

Từ những năm 1960, khoa học đã chứng minh sự tồn tại của các protein chuyên biệt có thể liên kết với các vùng cụ thể trong ADN, có thể kích thích các gene sao mã nhiều hơn hoặc ức chế khiến chúng sao mã ít đi. Đó là điều hòa gene ở cấp độ sao mã. 

Ngoài ra, người ta còn biết những cơ chế điều hòa ở cấp độ hậu sao mã (post-transcriptional regulation), nghĩa là điều hòa khi tiến trình sao mã đã hoàn tất.

Tuy nhiên, công trình của bộ đôi khôi nguyên Nobel y sinh năm nay cho thấy một cơ chế điều hòa hậu sao mã mới, đó là điều hòa bằng các phân tử RNA ngắn, khoảng 22 nucleotid, gọi là các microRNA. Sự hiện diện của các microRNA cũng do hai ông khám phá ra từ năm 1993.

Cơ chế kỳ diệu

Chúng ta đều biết mRNA có cấu trúc chung với các phần quan trọng gồm vùng không dịch mã 5' (5' UTR), vùng dịch mã và vùng không dịch mã 3' (3' UTR). Chính đoạn cuối này có liên quan tới Nobel y sinh năm nay.

Ambros và Ruvkun đã khám phá rằng có các gene mã hóa những đoạn RNA rất nhỏ, gọi là microRNA. Các microRNA này bám vào đoạn 3' UTR của mRNA, từ đó cản sự dịch mã từ mRNA thông tin ra protein, cũng như khiến mRNA bị phân hủy sớm hơn.

Lấy ví dụ tế bào cơ là loại tế bào cần nhiều protein như Actin, Myosin, Tropomyosin, Calmodulin cho hoạt động co bóp. Trong quá trình điều hòa hậu sao mã ở tế bào cơ, các microRNA sẽ bám vào đúng những mRNA có vai trò ức chế sự tổng hợp các protein không phục vụ chức năng co bóp của cơ, do đó các protein này hoặc không được tổng hợp, hoặc được tổng hợp với nồng độ thấp, "đáp ứng nhu cầu" cho loại tế bào này.

Tương tự, với các tế bào thần kinh, những protein như Synapsin, Synaptotagmin, Glutamate receptor cần cho hoạt động dẫn truyền thần kinh sẽ được tổng hợp nhiều, còn các protein khác không liên quan tới chức năng dẫn truyền thần kinh thì bị ức chế. Vai trò của microRNA, mà hai ông Ambros và Ruvkun đã khám phá ra và được vinh danh, to lớn như thế đó.

Không chỉ có vậy, phát hiện của bộ đôi nhà sinh học cho thấy các đoạn microRNA giống nhau nhiều ở các loài sinh vật, từ sâu bọ, sò, ốc, tới cá, chim, người. Điều này gợi ý chúng tham gia vào hoạt động rất căn bản của nhiều loại sinh vật rất khác nhau, và trong quá trình tiến hóa của sinh giới, khoảng 300 triệu năm trước đã có sự xuất hiện các gene mã hóa microRNA rồi.

Các microRNA cổ đại thường điều chỉnh quá trình sinh học cơ bản, cốt lõi đối với tất cả tế bào thực vật và động vật. Trong quá trình tiến hóa, các microRNA mới cũng xuất hiện, điều chỉnh những quá trình đặc trưng cho từng loài hoặc từng nhánh cụ thể trong cây tiến hóa. Hiện nay, đã xác định hơn 1.000 microRNA có tham gia điều hòa gene ở người.

Thông cáo chính thức về Nobel y sinh 2024 của Hội đồng Nobel gọi công trình của Ambros và Ruvkun là kết quả của "các nghiên cứu trên giun nhỏ bé dẫn tới đột phá lớn". 

Con giun nhỏ bé đó là giun tròn Caenorhabditis elegans. Chúng có chu kỳ sinh sản ngắn, thân thể trong suốt nên dễ theo dõi tính trạng biểu hiện bên ngoài, cùng các tính chất về bộ gene đã được nghiên cứu từ trước, vì thế trở thành mô hình sống quý giá cho nghiên cứu của hai ông.

Nhờ nghiên cứu giun mà hai ông tìm ra được lin-4, microRNA gắn vào đoạn UTR 3' của mRNA có tên lin-14 và ngăn cản sự dịch mã của mRNA tin này sang protein lin-14 tương ứng, có nghĩa là protein không được tổng hợp. 

"[Ambros và Ruvkun] đã quan sát hai con giun trông hơi khác thường và quyết định tìm hiểu nguyên nhân. Sau đó, họ đã phát hiện ra một cơ chế điều hòa gene hoàn toàn mới. Tôi nghĩ điều đó thật đẹp" - Olle Kämpe, phó chủ tịch Ủy ban Nobel về y sinh, nhận xét tại buổi công bố giải hôm 7-10.

Khoa học không chỉ đẹp mà còn ý nghĩa. Tại cuộc họp báo vinh danh Ruvkun, David Brown, chủ tịch các trung tâm y khoa học thuật tại Mass General Brigham (Boston, Mỹ), nhấn mạnh: "Vai trò quan trọng của microRNA trong sức khỏe và bệnh tật ngày càng trở nên rõ ràng. Quá trình này cần thời gian, và các ứng dụng điều trị của chúng hiện đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng cho các bệnh tim mạch, ung thư, bệnh thoái hóa thần kinh và nhiều bệnh khác".