Tiếp tục giải bí ẩn “vaccine thần tốc”

TTCT - Việc nghiên cứu vaccine ngừa COVID-19 của hai hãng Moderna và liên minh Pfizer/BioNTech đạt kết quả thần tốc là nhờ sử dụng công nghệ di truyền và có sẵn một số kinh nghiệm, thành tựu nghiên cứu từ đợt dịch SARS trước đó. Còn một yếu tố quan trọng thứ ba mới được tiết lộ gần đây: một thay đổi nhỏ nhưng có ý nghĩa lớn trong cấu trúc protein của virus.

Đó là thành quả sau 12 năm vật lộn với bài toán khó, ghi tên hai nhà khoa học Barney Graham - phó giám đốc Trung tâm nghiên cứu vaccine của Viện Dị ứng và bệnh truyền nhiễm quốc gia Hoa Kỳ, và phó giáo sư Jason McLellan - một nhà virus học cấu trúc thuộc Đại học Texas, Austin.

Bài toán cần giải

Trước hết, cần nhắc một chút về cơ chế hoạt động của vaccine. Tất cả vaccine ngừa COVID-19 đều nhằm mục đích huấn luyện hệ miễn dịch đề kháng lại virus SARS-CoV-2 bằng cách kích thích đáp ứng miễn dịch chống lại kháng nguyên, thường là đoạn gai (protein S) trên bề mặt virus.

Virus dùng protein S để xâm nhập vào tế bào. Các kháng thể sẽ bám vào đoạn gai này, ngăn không cho virus xâm nhập vào tế bào.

Vaccine truyền thống sử dụng virus, đã bị làm yếu đi hoặc không còn độc lực, tiêm vào cơ thể để tạo ra đáp ứng miễn dịch. Virus này không còn khả năng gây bệnh mà chỉ tạo ra đáp ứng miễn dịch. Vaccine loại này cần rất nhiều thời gian, thậm chí hàng chục năm, để phát triển và tốn chi phí lớn.

Một phương pháp khác là thay vì sử dụng toàn bộ con virus, người ta chỉ sử dụng một mảnh của nó, chính là đoạn gai S, để kích thích hệ miễn dịch. Các vaccine này dễ sản xuất hơn và chi phí thấp hơn, lại an toàn vì không có khả năng gây bệnh, nhưng đáp ứng miễn dịch có thể không mạnh bằng loại đầu.

Do đó, để tăng cường hơn nữa hiệu quả miễn dịch, vaccine loại này thường bao gồm tá dược, là những chất hóa học kích thích hệ miễn dịch làm việc mạnh hơn nữa.

Phương pháp tiên tiến hiện nay là sử dụng vaccine nucleic acid. Vaccine này chứa phân tử DNA hoặc RNA thông tin (mRNA). Đây là những đoạn mã chứa thông tin di truyền để hướng dẫn cho tế bào tự tổng hợp protein S. Các protein S do cơ thể tự tổng hợp này sẽ kích thích đáp ứng miễn dịch.

Nói cách khác, chúng ta hãy tưởng tượng các vaccine truyền thống là cung cấp nguyên cái bánh, còn vaccine nucleic acid cung cấp công thức làm bánh. Ưu điểm của loại vaccine này là sản xuất rất nhanh, hiệu quả cao do tạo ra miễn dịch mạnh.

Khuyết điểm là vaccine mRNA có giá thành cao hơn, công nghệ sản xuất phức tạp hơn và phải trữ lạnh ở nhiệt độ -70 độ C. Điều này có thể không phù hợp với hoàn cảnh của các nước đang phát triển.

Các vaccine mRNA và DNA bao bọc nucleic acid trong các phần tử nano để chuyên chở đến tế bào. Thay vì sử dụng phần tử nano như vậy, một loại vaccine khác đã sử dụng virus lành tính làm “phương tiện” để chuyên chở vật liệu di truyền vào tế bào.

Loại virus thường sử dụng là adenovirus hầu như không có hại với cơ thể người. Vaccine sử dụng virus làm vectơ bắt chước cơ chế nhiễm siêu vi tự nhiên. Tuy nhiên, một số người có thể đã có sẵn kháng thể chống lại adenovirus làm cho vaccine này có thể không còn hiệu quả.

Đây là bài toán cần giải. Hai nhà khoa học McLellan và Graham, với lối tư duy khác người, đã giải được bài toán đó, đồng thời tạo ra một cuộc cách mạng âm thầm trong việc tăng cường hiệu quả của vaccine chống virus corona.

Đáp án đột phá

Giới khoa học đã biết rằng virus dựa vào đoạn gai để xâm nhập vào tế bào; sau khi xâm nhập được, đoạn gai sẽ biến đổi cấu trúc của chúng. Các nghiên cứu vaccine trước đây nhắm vào đoạn gai sau khi đã biến đổi (postfusion).

Chúng tạo ra được kháng thể nhưng kháng thể này không có khả năng tiêu diệt virus. Nói cách khác, vaccine này giống như đạn bắn trúng mục tiêu nhưng … không nổ.

Vì vậy, từ năm 2008, Graham và McLellan chọn đi theo hướng khác: nghiên cứu protein gai trước khi virus chui vào tế bào (prefusion).

Protein ở giai đoạn này giúp tạo ra kháng thể có khả năng tiêu diệt virus tốt hơn. Tuy nhiên, hai ông vấp phải rào cản là chưa ai biết mặt mũi prefusion protein như thế nào. Bạn không thể tiêu diệt một kẻ địch “tàng hình” như thế.

Và McLellan đã có giải pháp đột phá. Kỹ thuật cryo-EM có thể giúp nghiên cứu những protein kém ổn định với phương pháp tinh thể hóa truyền thống.

McLellan liên lạc với nhà khoa học giỏi nhất nước Mỹ về kỹ thuật cryo-EM là Andrew Ward. Ward đồng ý cử nghiên cứu sinh sau tiến sĩ của ông hỗ trợ. Nhờ vậy, McLellan và các học trò đã nhận mặt được prefusion protein!

Rào cản lớn tiếp theo là prefusion protein rất không ổn định, cứ như một mục tiêu liên tục di động khó mà nhắm trúng. Và bước đi tiếp theo quá là kỳ diệu.

McLellan và cộng sự Wang đã nghĩ ra cách gắn thêm 2 amino acid là prolines (2P mutation) khiến cho prefusion protein của virus corona trở nên rất ổn định. Các protein này ổn định giúp tế bào bạch cầu nhận diện được các epitope kháng nguyên tốt hơn.

Giờ đây đã nhận mặt được kẻ địch và cố định được chúng vào tường. Những gì còn phải làm là… ngắm bắn. Vaccine của Moderna, Pfizer/BioNTech đều dựa trên nghiên cứu của McLellan, và kết quả thực tế được công bố trên tạp chí y khoa có uy tín hàng đầu thế giới là New England Journal of Medicine cho thấy khả năng tiêu diệt virus lên đến 90 - 95%.

Nói cách khác, vaccine chống prefusion protein giống như đạn bắn trúng mục tiêu và… nổ tiêu diệt virus được.

McLellan và cộng sự lấy bằng phát minh năm 2017 cho kỹ thuật 2P mutation của họ. Vì nghiên cứu của họ được công bố rộng rãi và họ đã lấy bằng sáng chế, cả bốn công ty dược phẩm Hoa Kỳ đều hỏi ý kiến của họ khi nghiên cứu vaccine.

Giờ đây, những việc làm từ 12 năm trước của Graham và McLellan được dự đoán sẽ cứu hàng triệu triệu người trên thế giới.

McLellan từng phát biểu: bạn không cần phải tạo ra đúng phân tử tự nhiên, mà chỉ cần nắm được cấu trúc 3D của nó để chế tạo vaccine.

Ông tiếp tục tìm cách ổn định phân tử prefusion nhiều hơn nữa, mà phiên bản gần đây là HexaPro có thể tồn tại ở nhiệt độ phòng trong nhiều ngày. Phân tử HexaPro ổn định hơn có nghĩa là số protein tạo ra từ một acid nucleic sẽ nhiều hơn, và hiệu quả tạo miễn dịch sẽ mạnh hơn với chất lượng ổn định.

Phân tử này đã được chuyển đến các phòng thí nghiệm và các công ty dược phẩm để phục vụ nghiên cứu vaccine ngừa virus corona thế hệ tiếp theo.

Cần thêm thời gian để khẳng định hiệu quả của vaccine thế hệ mới. Ngoài ra, cũng có những dòng vaccine không sử dụng phương pháp của Graham - McLellan như vaccine dùng vectơ virus của Đại học Oxford - AstraZeneca.

Nhưng sáng chế đột phá của hai nhà khoa học này mở ra con đường mới để phát triển các vaccine sinh học phân tử chống các dịch bệnh truyền nhiễm sau này.■

Cả virus hợp bào hô hấp (respiratory syncytial virus, tức RSV) gây bệnh đường hô hấp và virus SARS-CoV-2 gây bệnh COVID-19 đều có các bộ gene có cấu trúc RNA. Dù hai virus này ở cách xa nhau trên cây tiến hóa, chúng có cùng đặc điểm cung cấp cho McLellan và Graham chiếc chìa khóa đầu tiên trong hành trình đánh bại COVID-19.

Những nỗ lực chế tạo vaccine RSV đã gặp nhiều trục trặc từ năm 1966 khi thử nghiệm lâm sàng làm bệnh tăng nặng, thậm chí gây tử vong với hai trẻ nhỏ. Graham muốn tìm hiểu tại sao loại vaccine này lại thất bại tới cỡ đó. Năm 2008, McLellan tới làm nghiên cứu viên tập sự ở Trung tâm Nghiên cứu vaccine ở Bethesda (Maryland) - nơi Graham đã tìm hiểu vaccine RSV đã được hơn 20 năm.

Năm 2013, thành tựu của họ được ghi nhận với giải nhì hạng mục Đột phá của năm trên tạp chí Science với những vaccine RSV mới đầy hứa hẹn. “Công trình của Jason và Barney cùng những người khác đã cách mạng hóa lĩnh vực này” - Ruth Karon, giáo sư về y tế quốc tế ở Trường Y tế công Bloomberg, Đại học Johns Hopkins, bình luận.

Năm 2015, một nghiên cứu sinh sau tiến sĩ ở phòng thí nghiệm của Graham trở về từ Saudi Arabia nhiễm một loại virus corona “cổ điển”: HKU1, gây cảm nhẹ và được phát hiện từ năm 2005.

Lúc đó, ít người ngờ biến cố tình cờ đấy đã mở ra những bước đi cuối cùng của bộ đôi đến với vaccine COVID-19, khi việc nghiên cứu gần như từ trong ra ngoài với HKU1 chuẩn bị cho sự ổn định hóa protein sau này nơi virus SARS-CoV-2 dẫn tới vaccine.