Nobel Y sinh 2025: đi tìm chiếc chìa khóa của bệnh tự miễn

Theo ủy ban trao giải, công trình nghiên cứu của Mary E. Brunkow (sanh 1961, Mỹ), Fred Ramsdell (1960, Mỹ) và Shimon Sakaguchi (1951, Nhật) đã góp phần thúc đẩy những tiến bộ y học trong điều trị ung thư và các bệnh tự miễn, đồng thời mở ra tiềm năng ứng dụng trong cấy ghép nội tạng.

Hệ miễn dịch và bệnh tự miễn

Để hiểu ý nghĩa các nghiên cứu phức tạp này, có thể hình dung hệ miễn dịch của con người như một đội quân tinh nhuệ: nó cần đủ mạnh mẽ để tiêu diệt những kẻ thù từ bên ngoài, nhưng đồng thời phải đủ tỉnh táo để không vô tình tấn công chính các đồng minh trong cơ thể.

"Đội quân" ở đây có nghĩa là những loại tế bào miễn dịch, như tế bào T, tế bào B, đại thực bào, bạch cầu trung tính... Trong các tế bào này, nhóm tế bào T được sanh ra từ tủy xương nhưng trưởng thành ở tuyến ức (thymus, vì thế có chữ T) đóng vai trò quan trọng.

Các tế bào T có chức năng chánh là trực tiếp tham gia tiêu diệt kẻ thù. "Kẻ thù" ở đây là những tác nhân gây hại từ bên ngoài, như vi khuẩn, vi rút, ký sinh trùng, hoặc thậm chí là các tế bào ung thư phát sinh trong cơ thể. Đây là đối tượng mà hệ miễn dịch phải nhận diện và tiêu diệt để bảo vệ cơ thể. "Đồng minh" ở đây là những tế bào và mô khỏe mạnh của chính cơ thể chúng ta.

Trong điều kiện bình thường, hệ miễn dịch có khả năng phân biệt "ta" và "địch" rất tốt. Nhưng khi sự cân bằng mong manh này bị phá vỡ, hệ miễn dịch có thể quay ngược mũi súng vào bản thân, gây ra các bệnh lý được gọi là tự miễn.

Có hơn 100 loại bệnh tự miễn khác nhau. Có những bệnh tự miễn ảnh hưởng đến toàn thân như lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp, xơ cứng bì... Một số bệnh tự miễn ảnh hưởng một cơ phận cụ thể như tuyến giáp (bệnh Hashimoto, bệnh Graves), hệ thần kinh (đa xơ cứng, nhược cơ), da (vẩy nến), ruột (bệnh Crohn, viêm loét đại tràng), tuyến tụy (tiểu đường loại 1).

Trên thế giới, có hàng trăm triệu người đau khổ vì các bệnh tự miễn. Do đó, rất nhiều nhóm khoa học trên thế giới đã dày công nghiên cứu tìm hiểu và điều trị các bệnh tự miễn. Cái mẫu số chung ở các bệnh tự miễn là hệ miễn dịch "nhận nhầm" tế bào khỏe mạnh của cơ thể thành kẻ thù và tấn công chúng. 

Điều đó cho thấy sức khỏe của chúng ta không chỉ phụ thuộc vào khả năng chống lại kẻ thù, mà còn nằm ở nghệ thuật duy trì sự hài hòa bên trong chính mình.

"Cái thắng" của hệ miễn dịch

Có 4 loại tế bào T trong hệ thống miễn dịch. Tế bào T hỗ trợ hoạt động như là một "chỉ huy", tiết ra các tín hiệu (cytokine) để kích hoạt tế bào B sản xuất kháng thể, đồng thời huy động các tế bào miễn dịch khác. Tế bào T gây độc (CD8⁺) giống như "lính đặc nhiệm", trực tiếp giết tế bào bị nhiễm vi rút hoặc tế bào ung thư. 

Tế bào T ký ức (Memory T) lưu giữ "ký ức miễn dịch", giúp cơ thể phản ứng nhanh và mạnh hơn nếu gặp lại cùng một mầm bệnh. Và tế bào T điều phối (Regulatory T, hay Treg) sẽ được mô tả ngắn gọn dưới đây như một "cái thắng xe", kìm hãm hệ miễn dịch khi nó phản ứng quá mạnh, và ngăn chặn hiện tượng tự miễn.

Ba công trình khoa học của Sakaguchi (Đại học Osaka), Brunkow và Ramsdell, dù bắt đầu từ những hướng khác nhau, cuối cùng đã ghép lại thành một bức tranh hoàn chỉnh về cơ chế "thắng hệ miễn dịch".

Cụ thể, Sakaguchi mở đường khi phát hiện sự tồn tại của tế bào T điều phối năm 1995, rồi đến cuối thập niên 1990, Brunkow chứng minh gene FOXP3 là mấu chốt trong việc tạo ra những tế bào này ở chuột và Ramsdell xác nhận tầm quan trọng của FOXP3 trong bệnh tự miễn ở người.

Nghiên cứu của Brunkow và cộng sự trên một dòng chuột đặc biệt gọi là "chuột scurfy" cho thấy chúng thường mắc các chứng viêm nặng và chết sớm. Khi truy tìm nguyên nhân, nhóm của Brunkow phát hiện rằng thủ phạm là một đột biến gene lạ. 

Thoạt đầu họ tạm đặt tên cho nó là "scurfin", song sau này giới khoa học xác nhận đó chính là gene FOXP3. Khi gene này bị rối loạn, chuột không thể tạo ra Treg, vốn đóng vai trò kiểm soát và giữ cho hệ miễn dịch không "đi quá đà". Hậu quả là hệ miễn dịch của chuột mất kiểm soát và quay sang tấn công chính cơ thể mình.

Trong khi đó, Ramsdell và nhóm của ông lại tiếp cận từ hướng nghiên cứu trên người và phát hiện rằng đột biến FOXP3 ở trẻ em gây nên một hội chứng hiếm nhưng cực kỳ nặng, gọi là IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked). Trẻ mắc IPEX sớm bị nhiều cơ quan trong cơ thể tấn công, như ruột, tuyến tụy, tuyến giáp, và nếu không được điều trị bằng ghép tủy, đa số sẽ tử vong ở tuổi rất nhỏ. 

Nói thêm: ở con người, FOXP3 nằm trên nhiễm sắc thể X, nên các đột biến thường biểu hiện nặng hơn ở nam giới (chỉ có một X). Đây là lý do hội chứng IPEX chủ yếu gặp ở trẻ nam.

Nhờ những mảnh ghép đó, y học đã lần đầu tiên hiểu rõ tại sao hệ miễn dịch đôi khi quay sang tấn công chính cơ thể, đồng thời mở ra những chiến lược trị liệu mới dựa trên việc điều chỉnh Treg để chữa bệnh tự miễn, ngăn thải ghép, thậm chí hỗ trợ điều trị ung thư.

Ý nghĩa của khám phá gene FOXP3 và Tregs

Trong nhiều thập niên qua, khám phá về gene FOXP3 và vai trò trung tâm của tế bào điều phối Treg đã mở ra một cánh cửa mới cho y học hiện đại. 

Trước đây, các bệnh tự miễn hay hiện tượng thải ghép chỉ có thể kiểm soát bằng thuốc ức chế miễn dịch, vốn làm suy yếu toàn bộ hệ thống phòng thủ của cơ thể (thậm chí tăng nguy cơ nhiễm trùng), thì nay các nhà khoa học đã có trong tay một "cái thắng" tự nhiên của hệ miễn dịch để khai thác. 

Điều đó không chỉ thay đổi cách chúng ta hiểu về bệnh tật, mà còn gợi ý những chiến lược điều trị tinh vi hơn, nhắm đúng vào gốc rễ của sự mất cân bằng miễn dịch.

Một trong những hướng đi hứa hẹn nhất chính là tế bào trị liệu, cụ thể là liệu pháp tế bào Treg. Ngày nay, các nhà khoa học có thể tách Treg từ chính máu của bệnh nhân, sau đó nuôi cấy mở rộng chúng trong phòng thí nghiệm. Khi được truyền trở lại cho bệnh nhân, những "người lính kiểm soát" này có thể gia cố hàng rào an toàn, ngăn hệ miễn dịch tiếp tục tấn công nhầm vào mô cơ thể.

Ý tưởng trên đang được thử nghiệm trong nhiều lãnh vực: từ các bệnh tự miễn như tiểu đường type 1, lupus hay viêm khớp dạng thấp, cho đến cấy ghép, nơi Treg có thể làm giảm nguy cơ thải ghép mà không cần phụ thuộc quá nhiều vào thuốc ức chế miễn dịch toàn thân. Các thử nghiệm ban đầu cho thấy liệu pháp này tương đối an toàn, nhưng hiệu quả lâu dài vẫn đang được theo dõi và đánh giá.

Song song với đó, một số nhóm nghiên cứu tập trung vào chỉnh sửa gene FOXP3. Vì FOXP3 là yếu tố phiên mã then chốt quyết định sự tồn tại và chức năng của Treg, việc sửa chữa những đột biến hoặc tăng cường hoạt động của gene này hứa hẹn khôi phục khả năng kiểm soát miễn dịch ở những bệnh nhân bị rối loạn. 

Các công cụ như liệu pháp gene và CRISPR-Cas9 đang được khai thác để đưa FOXP3 "trở lại đường ray". Dù vẫn còn ở mức tiền lâm sàng, các kết quả sớm trên động vật và tế bào người đã mang lại niềm hy vọng về khả năng điều trị tận gốc những bệnh tự miễn hiếm gặp nhưng nghiêm trọng như hội chứng IPEX, cũng như mở rộng sang các bệnh phổ biến hơn.

Ngoài liệu pháp tế bào và chỉnh sửa gene, một hướng tiếp cận khác mang tính "dược lý học" hơn là điều chỉnh Treg bằng thuốc sinh học. Chẳng hạn như có thể sử dụng thuốc IL-2 liều thấp đã được chứng minh là có thể chọn lọc kích thích Treg phát triển mà không làm tăng quá nhiều các tế bào miễn dịch khác. 

Một số kháng thể đơn dòng cũng đang được thử nghiệm để điều khiển tín hiệu phân tử trong Treg, từ đó khôi phục cân bằng miễn dịch cho bệnh nhân.

Nhìn chung, từ những nghiên cứu cơ bản về FOXP3 và Treg, y học đã tiến thêm một bước lớn về phía các liệu pháp cá thể hóa và chính xác hơn. 

Dù còn nhiều thách thức phía trước, như đảm bảo tính an toàn dài hạn và ngăn chặn nguy cơ mất kiểm soát miễn dịch, các công trình này đã đặt nền móng cho một kỷ nguyên mới: kỷ nguyên mà thay vì ức chế toàn bộ hệ miễn dịch, chúng ta học cách điều chỉnh tinh tế, như một người nghệ sĩ cầm nhạc trưởng, dẫn dắt dàn nhạc miễn dịch hoạt động hài hòa để bảo vệ cơ thể.