Điều trị ung thư: Ức chế chốt kiểm soát miễn dịch

Ung thư tăng một phần vì chế độ ăn chưa đúng của chúng ta. Ảnh: WordPress.com

“Bằng cách kích thích khả năng vốn có của hệ thống miễn dịch để tấn công các tế bào khối u, những nhà khoa học đoạt giải Nobel năm nay đã thiết lập một nguyên tắc hoàn toàn mới trong điều trị ung thư”- công bố của Hội đồng Nobel Học viện Karolinska, Thụy Điển.

Tế bào lympho T “nuôi ong tay áo”

Các tế bào lympho là những tế bào bạch cầu chịu trách nhiệm chính trong đáp ứng miễn dịch. Đặc trưng miễn dịch của chúng chính là tính đa dạng, tính đặc hiệu, ký ức, nhận biết những gì là “của mình” và “không phải của mình”. Các tế bào lympho chiếm 20-40% tổng số bạch cầu của cơ thể lưu hành trong máu, có khả năng di chuyển vào kẽ mô và các cơ quan dạng lympho.

Dựa trên các dấu ấn bề mặt tế bào (cluster of differentiation - CD), người ta chia tế bào lympho thành ba loại lớn: tế bào B, tế bào T và tế bào null. Các tế bào lympho T (được gọi thế vì chúng biệt hóa ở tuyến ức - Thymus) có các thụ thể bề mặt dành cho kháng nguyên, thực hiện chức năng miễn dịch tế bào khi thụ thể tiếp xúc với kháng nguyên đã bị xử lý và trình diện bởi các tế bào APC (Antigen Presenting Cell).

Có những thụ thể đóng vai trò thúc đẩy hoạt tính của tế bào T chống lại kháng nguyên nhưng cũng có những thụ thể có chức năng điều hòa các tín hiệu tế bào và kìm hãm hoạt động miễn dịch của tế bào T, gọi là các “chốt kiểm soát miễn dịch” (immume checkpoint), vốn có vai trò bảo vệ các tế bào bình thường khỏe mạnh của cơ thể.

Sự cân bằng phức tạp giữa bên “thúc đẩy” và bên “kìm hãm” này là điều cần thiết để kiểm soát chặt chẽ và bảo đảm hệ thống miễn dịch là đủ tham gia cuộc tấn công chống lại các phần tử ngoại lai trong khi tránh kích hoạt quá mức có thể dẫn đến phá hủy các tế bào và mô khỏe mạnh (gây ra các bệnh tự miễn như Lupus ban đỏ, viêm khớp dạng thấp...).

Trớ trêu thay, chính các “chốt kiểm soát” này đã bị các tế bào ung thư lợi dụng để né tránh đòn tấn công của hệ miễn dịch, khiến các tế bào miễn dịch “thúc thủ”.

Hai trong số chúng là CTLA-4 (Cytotoxic T- lymphocyte-associated Protein 4) và PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1). Trong mô ung thư, các tế bào u tăng cường biểu hiện kết nối CTLA-4 ligand/CTLA4, PD1/PDL1 và do vậy làm bất hoạt tế bào T tiếp cận tế bào ung thư.

Phá chốt

Chính vì vậy, phá chốt - ngăn cản hoạt động của các thụ thể checkpoint là một hướng nghiên cứu đầy tiềm năng trong điều trị ung thư. Và như chúng ta đều đã biết, giải Nobel y sinh 2018 chia cho hai nhà khoa học James Patrick Allison (Mỹ) và Tasuku Honjo (Nhật) vì đã phát hiện các protein làm chức năng những “cái phanh” trên bề mặt tế bào lympho T và phát triển các kháng thể phong tỏa chúng.

Giáo sư James P. Allison đã phát triển một kháng thể có thể gắn với CTLA-4, ngăn chặn sự kết nối CTLA-4 với phối tử (ligand) của nó và làm bất hoạt CTLA-4, “nhả phanh” trên bề mặt tế bào T, cởi tung hệ miễn dịch tấn công tế bào ung thư.

Kháng thể đó là Ipilimumab. Năm 2010, một nghiên cứu lâm sàng trên người cho các bệnh nhân ung thư hắc tố tiến triển đã chứng minh tác dụng nổi bật. Ở một số bệnh nhân không còn tế bào ung thư - điều chưa từng được ghi nhận trước đây.

Giáo sư Tasuku Honjo, trước đó vài năm, đã phát hiện một protein khác trên bề mặt tế bào T: PD-1. Kết quả của một loạt thí nghiệm ở chuột cho thấy PD-1 cũng hoạt động như một “cái phanh” trên bề mặt tế bào T, nhưng với cơ chế khác CTLA-4; và rằng ức chế PD-1 ngăn cản sự gắn kết của thụ thể này với phối tử của nó (PD ligand 1) khiến các tế bào ung thư lộ diện và bị tiêu diệt.

Các kết quả thử nghiệm lâm sàng với các thuốc ức chế PD-1 như Pembrolizumab điều trị ung thư hắc tố, ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư tế bào vảy đầu - cổ, Nivolumab cho ung thư phổi không tế bào nhỏ, u lympho Hogdkin, ung thư biểu mô tế bào thận... cho thấy hiệu quả rõ rệt, đẩy lui bệnh lâu dài và thậm chí chữa khỏi một số trường hợp di căn.

Liệu pháp đột phá

Kể từ những nghiên cứu ban đầu về ức chế CTLA-4 và PD-1, đã có sự phát triển rất ấn tượng các thử nghiệm lâm sàng mà kết quả đã không ngừng củng cố tiềm năng của liệu pháp này trên bệnh nhân, đánh bạt các hoài nghi.

Có thể gọi “liệu pháp ức chế chốt kiểm soát miễn dịch” là một bước đột phá về điều trị ung thư, vì cùng với liệu pháp miễn dịch nói chung, đó là phương pháp điều trị ung thư nhắm vào hệ thống miễn dịch, chứ không phải vào chính khối u như các phương pháp truyền thống.

Tuy nhiên, không phải vì các kết quả ngoạn mục mà vội cho rằng thuốc miễn dịch là “thần dược” điều trị ung thư. Thực tế, liệu pháp miễn dịch cũng bộc lộ một số hạn chế.

Kết quả của nó tùy thuộc vào khả năng đáp ứng miễn dịch của từng bệnh nhân do sự bộc lộ kháng nguyên ung thư là khác nhau ở từng cá thể.

Mặt khác, các kháng thể ức chế thụ thể bề mặt của tế bào T suy cho cùng cũng là các “phần tử lạ” của cơ thể nên chúng có thể gây ra sự rối loạn hệ thống tự miễn bởi sự thâm nhiễm quá mức của tế bào lympho T vào cả các mô bình thường và bị phá hủy. Mặt khác, sự giải phóng cytokin gây ra các triệu chứng viêm quá mức mà rất khó kiểm soát vì chính “trí nhớ miễn dịch” của tế bào T.

Đến nay, các hướng nghiên cứu bao gồm phối hợp đồng thời nhiều liệu pháp miễn dịch, kết hợp liệu pháp miễn dịch với phương pháp điều trị truyền thống như hóa trị, xạ trị và phẫu thuật, hoặc chọn miễn dịch như là phương pháp điều trị bước 1 (đầu tiên) trong kế hoạch điều trị.

Ngoài ra, các nhà nghiên cứu cũng tìm cách xác định các dấu ấn sinh học có thể giúp tiên đoán mức độ đáp ứng của bệnh và định hướng quyết định điều trị. Hi vọng trong tương lai gần, liệu pháp miễn dịch sẽ trở thành trụ cột thứ tư trong điều trị ung thư cùng với hóa trị, phẫu thuật và xạ trị.

Có thể nói, hai giáo sư đoạt giải Nobel y sinh năm 2018, James P. Allison và Tasuku Honjo, đã truyền cảm hứng cho những nỗ lực kết hợp các chiến lược khác nhau nhằm vào hệ thống miễn dịch với mục đích loại bỏ các tế bào khối u hiệu quả hơn, với ngày càng nhiều thử nghiệm lâm sàng lớn trên nhiều loại bệnh ung thư hơn. ■